叶酸补充过量与生殖风险相关性的研究进展

2025-07-08

王  姝1     李泉波1    冯晓玲2*

1.黑龙江中医药大学(哈尔滨,150040);

2.黑龙江省中医药大学附属第一医院

              

      叶酸参与嘌呤和嘧啶的合成以及丝氨酸与甘氨酸、同型半胱氨酸与蛋氨酸等氨基酸之间的相互转化。为预防贫血、预防神经管缺陷,叶酸广泛应用于妊娠前后。美国等多个国家对妊娠期妇女实行叶酸强化补充,补充量为800~1000μg/d[1] 。孕期应进行叶酸增补广为人知,但是高剂量的叶酸增补对生殖健康造成的隐患往往受到忽视,本文对国内外相关的临床研究和动物实验进行归纳分析,进一步探究叶酸过量补充对孕妇以及子代造成的不利影响,希望并为临床补充叶酸合适剂量以及增补时长提供参考。

1 叶酸

    叶酸是B族维生素之一,参与血红蛋白以及肾上腺素、胆碱、肌酸等重要甲基化合物的合成,化学名称为蝶酰谷氨酸。叶酸无法在体内被人体自身产生,只能从外源的食物中摄取补充。食品叶酸主要存在于食物中,是叶酸的天然存在形式,性质不稳定,可经水解吸收。合成叶酸具有完全氧化的翼啶环,主要经由化学合成存在于维生素补充剂以及维生素的强化营养补充食品中。因此,在大多数条件下(即温度和pH值)合成叶酸的性质都非常稳定,可经过消化道直接吸收,用于补充剂和食品强化的维生素。

1.1 生理作用

      叶酸在人体内的代谢需要经水解分解成单谷氨酸叶酸(合成叶酸不需水解),经叶酸还原酶的作用还原为二氢叶酸(DHF),经DHF还原酶(DHFR)作用还原为四氢叶酸(THF),THF经甲基化形成5-甲基THF(5-MTHF)。5-MTHF在甲硫氨酸合成酶作用下再生成THF,而同型半胱氨酸在此过程中变为甲硫氨酸。THF被多聚谷氨酸化进入一碳系统或在细胞内停留,甲硫氨酸则变成S-腺苷甲硫氨酸,在甲基化酶作用下对DNA进行甲基化[2],5-methyTHF与血浆蛋白结合,进而被组织细胞利用。张东红等[3] 发现人体内叶酸水平与基因组DNA甲基化水平直接相关,叶酸补充治疗可不同程度地逆转DNA低甲基化状态。当在机体不缺乏叶酸时,叶酸以约50%以多谷氨酸的形式储存在肝脏。

1.2 未代谢叶酸

      最近的证据表明,长期升高的叶酸水平可能对人体产生有害影响,关于强制性叶酸强化的意外和潜在争议问题的报道越来越多[4] 。合成叶酸只有在被还原为DHF或THF的条件下才具备生理功能,DHF还原酶(DHFR)的活性非常低,未被还原而积累的叶酸被称为未代谢叶酸(UMFA),未代谢叶酸进入叶酸循环的能力十分有限。未被还原的叶酸通过亚甲基THF还原酶的作用转变为 5-MTHF,进一步的阻滞叶酸代谢步骤[5],最终对叶酸循环起到抑制作用。在强制叶酸强化食品的国家,未代谢叶酸已在脐带血和婴儿血液循环中被发现[6-7]:证明了未代谢叶酸可能整个存在于妊娠期间,进而对子代造成影响。Murphy等[8] 研究发现在妊娠早期补充高剂量叶酸会增加母体血清叶酸浓度以及未代谢叶酸浓度,提示组织超生理性饱和。Ortbauer等[9] 揭示了更复杂的动态:叶酸缺乏和过度补充都通过胸苷酸合酶循环,导致前期DNA损伤。这意味着当叶酸处于正常剂量时,叶酸循环有利于核苷酸合成,进而有利于DNA 维持和增殖。而当叶酸处于两个极端情况下则会降低叶酸的代谢能力,可能导致“叶酸吸收不良综合征”。

2 叶酸补充过量对母体影响

2.1 叶酸过量与胎盘

      高剂量叶酸补充导致血液循环中叶酸水平增加[8],增加妊娠风险。胎盘是妊娠的重要器官,负责营养和气体交换以及激素合成,胎盘的功能受损,可能会对后代的健康产生长期影响。为了研究高浓度叶酸是否会对胎盘健康和功能的主要指标产生负面影响,Ahmed等[10] 将人类胎盘细胞系暴露于高叶酸浓度叶酸环境,通过评估滋养层细胞的健康状况发现,过量叶酸处理导致绒毛滋养层细胞系的细胞活力降低。在妊娠早期,母胎循环的建立依赖于胎盘绒毛外滋养层细胞的侵袭和迁移。当绒毛滋养层细胞系活力降低时,侵袭和迁移能力受到影响,阻碍细胞上皮间充质转化,影响胎盘功能。

2.2 叶酸过量与母体免疫功能

     在免疫功能方面,Troen等[11] 将血浆中存在的未代谢的叶酸作为叶酸过量的生化标记物,发现绝经后妇女血浆中未代谢叶酸的存在与自然杀伤细胞(NK)毒性降低有关。Paniz等[12] 观察到健康年轻参与者持续90天每天摄入5mg叶酸,在第45天和90天时采集静脉血检测发现NK细胞数量减少,细胞毒性降低。NK细胞是先天免疫系统的一部分,是抵御感染和肿瘤的第一道防线[13] 。NK细胞是一种具有细胞毒性的淋巴细胞,它与其他细胞共同构成人体的免疫系统,它在监控和抵抗病毒和癌细胞方面起着关键作用。NK细胞与靶细胞结合,通过分泌孔形成蛋白穿孔蛋白穿透细胞膜,并通过分泌颗粒酶触发细胞凋亡。而在一项日本队列研究证明降低NK细胞毒性可能会增加感染的风险或严重程度,并且与未来癌症发病率的增加有关[14] 。如果过量叶酸抑制了体内NK细胞毒性,那么这就意味着过量叶酸有提升癌前病变和恶性病变发生的几率。

2.3 叶酸过量与妊娠期糖尿病

      多个研究表明高剂量增补叶酸有可能会增加妊娠期间糖尿病发生的风险[15-16] 。妊娠期糖尿病是指妇女妊娠前糖代谢正常,在妊娠期首次发生不同程度的糖耐量受损[17],是孕妇高发的疾病之一。谢开鹏等[15] 通过竞争性蛋白结合试验测量了红细胞叶酸浓度,发现母亲较高的叶酸状态与GDM风险增加有关。近期上海的一项前瞻性队列研究发现,在妇女妊娠早期(妊娠9~13周)较高的红细胞叶酸浓度可能会增加随后妊娠期糖尿病发生风险[16] 。而高叶酸在动物实验中被证明可以通过叶酸受体α(FOLRα)信号传导改变β细胞功能[18-19],导致胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。

2.4 叶酸过量与同型半胱氨酸

      同型半胱氨酸的积累与叶酸高剂量补充相关。同型半胱氨酸是一种与半胱氨酸同源的硫氨酸衍生物,在代谢中有不可替代的作用[20] 。同型半胱氨酸的升高会严重改变线粒体功能[21,22] 。同型半胱氨酸升高被认为是心血管等疾病发展的危险因素[22] 。同型半胱氨酸在人体的回收主要通过与 5-MTHF和蛋氨酸合酶相互作用,回收至蛋氨酸。5-MTHF是同型半胱氨酸回收的主要辅助因子[23] 。当叶酸浓度升高,高水平的叶酸会降低MTHFR的活性,叶酸代谢不良无法转化为5-MTHF时,同型半胱氨酸再循环到蛋氨酸受到损害,同型半胱氨酸回收受阻,引起同型半胱氨酸积累。Koseki等[24] 在对秀丽隐杆线虫的研究中也表明,当未代谢的叶酸在细胞中的浓度达到较高水平时,可能会导致叶酸和蛋氨酸代谢周期的代谢紊乱,导致形成未代谢的同型半胱氨酸。

3 叶酸补充过量对子代影响

3.1 叶酸过量与甲基化

      甲基化是一种通用的生化过程,可将甲基共价添加到各种分子靶标上。DNA的修复、蛋白质功能和基因表达都涉及到甲基化。Alnabbat等[25] 通过CBMN测定测量的细胞组生物标志物、氧化应激诱导的DNA损伤,发现低水平和高水平的叶酸都会影响全细胞的DNA甲基化水平。Ly等[26] 也证明在卵母细胞成熟之前,暴露于低叶酸和高叶酸都会影响卵母细胞的质量,通过改变DNA甲基化模式,对子代的生长发育产生不利影响。这可能是由于未代谢叶酸对叶酸代谢的抑制,通过抑制同型半胱氨酸循环损害甲基化过程,进而导致同型半胱氨酸升高,影响胚胎质量[27] 。

3.2 叶酸过量与子代哮喘

      妊娠期间增补叶酸与子代过敏性疾病的发生有关。挪威的一项队列研究发现妊娠期间摄入高剂量的叶酸与子代儿童期发生哮喘之间存在相关性[28] 。上海的一项病例对照研究结果显示[29],围孕期补充叶酸与中国后代儿童哮喘风险增加有关,其中妊娠第一个月后开始补充或持续超过6个月与后代儿童哮喘的最高风险相关。Iscan等[30] 构建了小鼠哮喘模型,并根据孕期给小鼠补充叶酸和产后卵清蛋白(OVA),在第45天处死后代进行免疫组织学和超微结构测试。研究发现在补充总剂量较高叶酸的小鼠上皮和上皮下平滑肌层比未补充组更厚,并且发生了包括上皮完整性丧失、基底膜增厚和上皮下纤维化在内的结构变化。该研究表明,母体在妊娠期间补充叶酸会影响气道重塑,并增加后代卵清白蛋白激发引起的过敏反应,其效应大小随着持续时间和累积剂量的增加而增加。

3.3 叶酸过量与子代代谢性疾病

      高剂量叶酸补充也会对子代的代谢性疾病的发生造成影响。印度的一项研究证明在9.5~13.5岁的儿童中,较高的母体叶酸浓度与子代较高的胰岛素抵抗发生的几率有关[31]。一项日本的研究显示,在整个妊娠期间给小鼠喂食高剂量叶酸(40mg),在产后第22天和第50天测量两组后代的空腹血糖,并进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),通过测定组织块、胰腺中胰岛素表达面积、肝脏甘油三酯含量和基因表达,发现小鼠体内过量补充叶酸会导致后代的胰岛素合成降低和肝脏脂肪代谢受损[32]。同样在小鼠模型中,摄入过量叶酸会增加喂养高脂饮食小鼠的体重,引起脂肪组织堆积和炎症[33] 。Tojal等[34] 进一步研究发现高叶酸暴露主要通过改变脂肪细胞形态,导致小鼠内脏中脂肪细胞增大。以上的研究表明,母体的叶酸过量可能会导致子代发生糖耐量异常、胰岛素抵抗以及肥胖症等代谢性疾病。

3.4 叶酸过量与子代神经发育

      在神经系统发育方面,高剂量叶酸补充同样对子代的影响同样值得注意。一项前瞻性出生队列研究显示[35],在妊娠期间使用≥1000μg/d的叶酸补充剂,补充剂剂量与包括整体语言、语言记忆、 后皮质认知功能、 左后皮质认知功能在内的儿童的多项神经心理学结果评分呈负相关,提示在围孕期使用大剂量的叶酸补充剂可能会导致4~5岁儿童认知发展低水平。Valera等[36] 研究发现,妊娠期间母亲服用高剂量的叶酸补充剂,当剂量高于5000μg/d 时,子代的延迟精神运动发育的风险升高。

3.5 叶酸过量与自闭症

     Egorova等[37] 在妊娠第14周收集了来自100名后代被诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的女性和100名具有典型发育后代的匹配对照女性的血清样本,在检测代谢生物标志物的浓度结果时发现,孕早期孕妇血清叶酸水平高可能与后代发生ASD有关。在小鼠实验中研究发现[38],妊娠期间补充叶酸过量会影响后代脑中ASD相关基因的表达,导致与ASD相似的行为,增加发生自闭症的风险。

4 结语

   孕期叶酸的适当补充有利于维持妊娠过程中的正常代谢,同时预防胎儿的神经管缺陷。我国卫生机构推荐不具有高风险因素(如神经管缺陷生育史)的女性,从孕期或孕期前至少3个月起,每天补充0.4mg的叶酸,直到妊娠3个月[39] 。但临床上叶酸补充过量现象常见。长期过量摄入叶酸,会导致叶酸代谢障碍在体内蓄积,引起孕妇免疫功能异常,增加发生妊娠期间患糖尿病的风险,导致同型半胱氨酸代谢异常、掩盖维生素B12缺乏症状。增加子代肥胖症,过敏、代谢、神经系统疾病发生的可能性。因此,在临床上应进行围妊娠期叶酸补充的全面科普,帮助妊娠期妇女克服“越多越好”的观念,围绕增补叶酸的合理时间以及剂量上限进行探索,针对过量叶酸增补引起妊娠风险机制进行下一步研究;对于有妊娠高危风险的特殊人群,可通过检测叶酸代谢基因以及定期检测红细胞叶酸浓度等方法,进行个性化、精准化增补叶酸。



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